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光明日?qǐng)?bào)記者晉浩天 光明日?qǐng)?bào)通訊員張弛

一直以來，孕前女性該補(bǔ)多少葉酸，如何做到葉酸的快速精準(zhǔn)檢測，臨床醫(yī)學(xué)都很難給出一個(gè)精確的答案。

如今，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人施紅軍成功研發(fā)出紅細(xì)胞B族維生素精準(zhǔn)質(zhì)譜檢測技術(shù)，在國際上首次實(shí)現(xiàn)了紅細(xì)胞B族維生素綜合代謝能力的精準(zhǔn)質(zhì)譜檢測。運(yùn)用這種新型檢測技術(shù)，醫(yī)生能夠準(zhǔn)確了解備孕女性體內(nèi)的葉酸水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥。

臨床醫(yī)生的困惑

葉酸究竟該補(bǔ)多少

施紅軍介紹，B族維生素是人體不可或缺的水溶性營養(yǎng)元素，這種維生素的缺乏與出生缺陷、反復(fù)流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期等相關(guān)，其中，葉酸是B族維生素的一種。相關(guān)科學(xué)研究表明，懷孕前增補(bǔ)葉酸能降低神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病等出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，增補(bǔ)葉酸作為預(yù)防出生缺陷的重要方法被各國專業(yè)組織寫入指南。

日常生活中，葉酸廣泛存在于動(dòng)植物類食品中，尤其在綠葉蔬菜中含量較多。但天然葉酸極不穩(wěn)定，人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多，并且人體不能自己合成葉酸，只能依賴攝入補(bǔ)充。根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前建議孕前女性的攝入量是0.4-0.8mg/天。

但這個(gè)數(shù)值是否適用于所有人？遺傳因素不同，飲食習(xí)慣不同，生活方式不同，都會(huì)影響每個(gè)人體內(nèi)的葉酸水平。攝入相同劑量的葉酸，是否會(huì)導(dǎo)致有些人用藥過量，而有些人補(bǔ)充不足？

而葉酸的快速精準(zhǔn)檢測，同樣是臨床上的一個(gè)“難題”。葉酸臨床檢測主要分為血清檢測和紅細(xì)胞檢測兩種。盡管血清檢測技術(shù)比較成熟，但它主要反映的是近期葉酸攝入量，很容易受到飲食的影響，波動(dòng)性較大。

相對(duì)血清葉酸，紅細(xì)胞葉酸反映了體內(nèi)葉酸長期存儲(chǔ)水平，被公認(rèn)為更好的葉酸指標(biāo)。但與游離態(tài)的血清葉酸不同，細(xì)胞內(nèi)的葉酸需要經(jīng)過細(xì)胞純化和裂解，葉酸多谷氨酸態(tài)的水解，以及抗氧化保護(hù)等多個(gè)步驟，技術(shù)難點(diǎn)較大。

此前，微生物法被臨床營養(yǎng)學(xué)界公認(rèn)為紅細(xì)胞葉酸檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但微生物法的主要缺點(diǎn)是檢測耗時(shí)長，對(duì)無菌操作要求高，不利于推廣到臨床。

科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)

用“質(zhì)荷比”快速尋找葉酸

施紅軍的研究方向是先天性心臟病致病機(jī)理。因此，他在很多婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)生交流過程中發(fā)現(xiàn)，不少醫(yī)生都對(duì)“葉酸補(bǔ)充劑量”這個(gè)問題有困惑。而葉酸、煙酸之類的B族維生素，又與先心病的產(chǎn)生有千絲萬縷的關(guān)系。

“從理論上來說，我們應(yīng)該可以找到更好的方法”，施紅軍決心著手設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，解決醫(yī)生們當(dāng)下的難題。

“每一個(gè)小分子都有一個(gè)特定的質(zhì)荷比，知道了質(zhì)量和電荷的比重，就可以知道這是什么物質(zhì)”，施紅軍說。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將質(zhì)譜檢測技術(shù)運(yùn)用到分離后的紅細(xì)胞葉酸檢測?！癇族維生素在人體內(nèi)有不同形態(tài)，而質(zhì)譜設(shè)備可以清晰地分辨出不同形態(tài)的B族維生素的質(zhì)荷比，從而精準(zhǔn)地測量出體內(nèi)含量?！?/p>

施紅軍指出，不同B組維生素輔酶小分子結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)也不同，在提取方法上如何做到相容是一個(gè)最大的難題。最終，他們成功開發(fā)出一種全新的紅細(xì)胞B族維生素的穩(wěn)定提取方法，實(shí)現(xiàn)在30分鐘內(nèi)將紅細(xì)胞中B₂、B₃（煙酸）、B₆和葉酸同步提取、同步檢測?！澳壳?，我們已完成了來自全國各地的上萬例樣本的完全葉酸功能檢測CFT，檢測結(jié)果可溯源至WHO全血葉酸國際質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)95/528，進(jìn)一步證實(shí)了該方法的準(zhǔn)確性。”

通過樣本分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中國孕婦的葉酸平均水平與美國在強(qiáng)制添加葉酸之前的水平（650nmol/L左右）相當(dāng)，但與他們目前的水平相去甚遠(yuǎn)（1150nmol/L）。施紅軍說：“2017年出臺(tái)的國民營養(yǎng)計(jì)劃里寫到，要把育齡女性的葉酸缺乏率降到5%以下，但我們的檢測結(jié)果顯示，現(xiàn)在10%~30%的中國孕婦葉酸缺乏，并且葉酸缺乏率從南方，到北方，再到西部地區(qū)呈現(xiàn)逐漸遞增趨勢。”

對(duì)正在備孕的準(zhǔn)媽媽而言，現(xiàn)在她們只需到醫(yī)院抽一管血，就可以得到一份最可信賴的葉酸水平的檢測報(bào)告，醫(yī)生可以據(jù)此提供個(gè)性化的用藥指導(dǎo)。

科學(xué)家的計(jì)劃

先心病基因檢測

下一步，B族維生素中的煙酸，也被施紅軍列入了檢測開發(fā)之列。在他們過去的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，煙酸的缺乏也會(huì)導(dǎo)致包括先天性心臟病在內(nèi)的多器官出生缺陷?！澳壳拔覀兊膶?shí)驗(yàn)還停留在小鼠模型上，需要與更多醫(yī)院合作，進(jìn)一步驗(yàn)證此前的猜想?！?/p>

施紅軍的最終目標(biāo)是圍繞出生缺陷、腫瘤、心腦血管疾病、遺傳代謝性疾病等復(fù)雜疾病，開發(fā)一系列創(chuàng)新分子診斷技術(shù)，用于個(gè)體化診斷和精準(zhǔn)用藥指導(dǎo)等臨床服務(wù)，比如先天性心臟病的基因檢測。

先天性心臟病發(fā)病率高達(dá)1%，也就是說，每100個(gè)新生兒中就有一個(gè)患有先天性心臟病。而致病原因十分復(fù)雜，目前我們只能得知其中20%的病因，剩下的80%仍是一個(gè)未解之謎。

從2018年至今，施紅軍團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾組基因的同時(shí)突變會(huì)導(dǎo)致先天性心臟病，為先心病的多基因病因?qū)W提供了前所未有的證據(jù)。“如果這些發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用到臨床上，就能為出生缺陷的預(yù)防和早期分子診斷提供有效的手段?！?/p>

(責(zé)任編輯: 陸明 )